SCA7 Hastalığı Nedir? Bilim adamları Neden Bir Tedaviye Bir Adım Daha Yakında Olabilir?

Tasarım terapileri, belirli bir hastalığa uyarlanmış tedavilerdir ve hiçbir yerde yeni tedaviler için “nörodejeneratif hastalıklar” olarak bilinen bir grup sinir sistemi hastalığından daha fazla ihtiyaç duyulmaz.

Bu hastalıkların çoğu, Alzheimer veya Parkinson hastalığı gibi yaygın ve iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, bazıları çok nadir, kusurlu bir genin sonucu olan genetik bozukluklardır. Bütün bu hastalıklarda, yanlış katlanan mutant bir protein, nöronların dejenerasyonuna ve ölümüne neden olur. Etkili bir terapötik strateji, hileli proteinin hiç yapılmamasını önlemektir.

Spinocerebellar ataksi tip 7 (SCA7), beynin farklı bölgelerinde, göz dahil olmak üzere, dejenere olan, körlüğe ve yürüme zorluğuna, konuşma ve dengelemeye neden olan sinirlerin böyle bir hastalıktır. SCA7 dominant kalıtsaldır - bu, hastalığa neden olmak için mutasyonun sadece bir kötü kopyasına ihtiyacınız olduğu anlamına gelir. Hastalık, ataksin-7 genini kodlayan kısa bir DNA bölümü, iki ya da üç kez basılan bir kitaptaki bir kelime gibi hatalı bir şekilde tekrarlandığında ortaya çıkar. Bu durumda, DNA dizisinin üç kimyasal birimi - C-A-G - tekrar tekrar tekrarlanır.

Bu DNA tekrarlarının neden olduğu hastalıklar yüzünden 1991'de bir M.D.-Ph.D. Öğrenci, yalnızca erkekleri etkileyen, zayıflayan ve bazen tekerlekli sandalyeye mahkum olan nadir bir nöromüsküler hastalık olan X'e bağlı spinal ve bulbar kas atrofisi denilen bir insan hastalığından sorumlu ilk CAG tekrar mutasyonunu keşfettim. Kalıtsal nörolojik hastalıklarda uzmanlaşmış bir genetikçi olan - bu hastalıklara odaklanmak üzere bir nörojenetikçi olmaya karar verdim.

Son bir makalede meslektaşlarım ve ben, gözdeki nörodejenerasyonun ilerlemesini engellemek için mutant bir protein üretimini bloke eden bir yöntem tarif ediyoruz. Bu stratejinin ilerleyici nörodejeneratif hastalıkları durdurmak için geniş çapta uygulanacağını umuyoruz.

DNA Neden Hastalığı Tekrarlar?

SCA7'li hastalar ataksin-7 genlerinden birinde en az 37 CAG tekrarına sahip bir dizeye sahiptir. SCA7 dominant olarak kalıtsal bir genetik hastalık olduğundan, etkilenen bir SCA7 hastasının her çocuğunun mutant geni miras alma ve bozukluğu geliştirme olasılığı yüzde 50'dir.

Ataxin-7 proteini, bir genin DNA'sını bir haberci RNA'ya dönüştüren geniş bir protein koleksiyonunun bir parçasıdır. CAG sekansı 37 tekrarın ötesine uzandığında, hastalığa neden olur çünkü ataxin-7 proteininin “yanlış katlanmasına” neden olur. Bu mutant deforme olmuş protein daha sonra beyin ve gözdeki sinir hücrelerinde birikir ve onları yok eder. Tesadüfen, SCA7'de yanlış katlanmış bir proteinin birikmesi, Alzheimer hastalığında ve yanlış katlanmış proteinlerin hasta beyinlerinde biriktiği Parkinson hastalığında meydana gelen aynı tür moleküler problemdir.

SCA7 hastaları, hastalıkları söz konusu olduğunda çifte şiddete maruz kalmaktadır. Beyincik ve beyin sapındaki nöronların SCA7 hastalarının ataksi geliştirmesine neden olan dejenerasyonuna ek olarak - yürüme ve konuşma gibi koordineli hareketler yapma becerisinin kaybı - aynı zamanda kör olmalarına neden olur.

Bu zamanda SCA7'yi tedavi edecek ilaç yoktur ve hastalık aralıksız ilerleyicidir, bu nedenle hastalar hastalığın ciddiyetine bağlı olarak, başlangıçtan 10 ila 25 yıl sonra hastalığa yenebilir. SCA7 herhangi bir yaşta semptomları tetikleyebilir, çoğu hasta genç yetişkinler, gençler ve hatta çocuklar olarak ortaya çıkar.

Araştırma laboratuvarım ve diğer araştırma gruplarım SCA7 için bir tedavi geliştirmeye çalışıyor. Durum, toksik bir hastalığa neden olan proteinin birikmesinden kaynaklandığından, etkili bir terapötik stratejinin, mutant proteinin oluşmasını engellemek olacağını düşündük.

Yeni Bir İlaç Türü

İnsanlarda veya başka herhangi bir organizmada bulunan bütün genler gibi, ataxin-7 hastalığı gen DNA'sının önce bir haberci RNA (mRNA) molekülüne kopyalanması gerekir. Daha sonra, ataxin-7 proteinini üretmek için mRNA, bir defada bir amino asit olarak çevrilir.

Hastalık proteininin üretilmesini önlemenin bir yolu, mRNA'yı bir proteine ​​çevrilmeden önce imha etmektir. Araştırmacılar RNA'ları yok etmek için farklı teknikler üzerinde çalışıyorlar. İki ana yaklaşım var. Kullandığımız, etkili olduğu kanıtlanan, laboratuarda sentezlenen ve bir antisens oligonükleotit veya ASO olarak bilinen kısa bir DNA segmentine dayanır.

Bir ASO, hedef RNA ile mükemmel şekilde eşleşen bir dizilim ile sentezlenen kısa bir DNA dizisidir. Hücrede, ASO hedef mRNA'ya bağlanır ve potansiyel olarak yabancı ve tahrip olarak bilinen bir DNA-RNA hibrit molekülü olan bir dupleks oluşturur. En son yayında, ataksin-7 RNA'sına uyan bir ASO oluşturduk ve retinal dejenerasyonu bir farede tedavi edip edemediğini test ettik. Bu fareler, insan SCA7 gen mutasyonuyla tasarlandı ve retina dejenerasyonunu geliştirdikleri ve tıpkı insan meslektaşları gibi kör oldukları biliniyordu.

Öncelikle göz hastalığına odaklanmayı seçtik, çünkü göz erişilebilir ve ASO'lar doğrudan göz küresinin büyük kısmını oluşturan jöle benzeri madde olan vitre mizahına enjekte edilerek verilebilir.

Blindness engelleme

Çalışmamızda bir göze ataxin-7 ASO, diğer göze rastgele bir kontrol ASO enjekte ettik. Ataksin-7 ASO enjekte edilmiş gözlerin kontrol gözlerinin aksine görme kabiliyetini koruduğunu gördük. Bir fareye vizyonunun daha iyi veya daha kötü olup olmadığını soramadığımız için, vizyonun iyileşip iyileşmediğini belirlemek için retina nöronlarının ışık stimülasyonuna nasıl tepki verdiğini ölçtük.

Beklendiği gibi, daha iyi görme düşük seviyelerde ataksin-7 mRNA ve daha az yanlış katlanmış protein birikimi ile korele idi. Önemli olarak, ASO'nun görme kaybının başlangıcından sonra teslim edilmesinin görme kabiliyetinin daha da bozulmasını önleyip önlemediğini test ettik. Sonuçlarımız tedavimizin durabileceğini ve hatta körlüğü tersine çevirebileceğini göstermektedir.

Hastalığın başlamasından önce SCA7 geliştirme riski taşıyan bireyler üzerinde genetik test yapabildiğimiz için, herhangi bir göz hasarını önlemek için, semptomlar ortaya çıkmadan önce insan SCA7 hastalarında tedavi başlatmak mümkün olmalıdır. Ayrıca, SCA7 göz hastalığının tedavisinde başarı, SCA7 beyin dejenerasyonunun tedavisinde aynı ASO yaklaşımının kullanılmasının da işe yarayabileceğini göstermektedir.

Geliştirdiğimiz terapi SCA7 hastalarıyla sınırlı olsa da, daha yaygın nörodejeneratif hastalıklarda yanlış katlanmış proteinler üreten RNA'ları hedeflemek için ASO'ları kullanma nosyonu, Huntington hastalığı ve amiyotrofik lateral skleroz hastalarına umut veren dünyadaki laboratuvarlarda iyi bir şekilde sürdürülüyor. Lou Gehrig hastalığı olarak da bilinir.

İnfantilite başlangıçlı spinal müsküler atrofi tedavisi olarak ASO tedavisi (Spinraza) ile yapılan son başarı göz önüne alındığında, insanlara özgü bir ataksin-7 ASO ilacı mükemmelleştirilip gösterildiğinde, SCA7 hastalarında klinik denemelere devam edebileceğimizi umuyoruz. dikkatli ol.

ASO'ların ve ilgili tedavilerin ortaya çıkması, tıbbi araştırmaların gelecek on iki yıl içinde birçok nörodejeneratif hastalık için güçlü yeni tedaviler yaratabileceğini göstermektedir. Tahminler, ABD'de 20 milyondan fazla insanın 2050'ye kadar bu tür hastalıklardan zarar göreceğini öngördüğü için, bu çabalara umutsuzca ihtiyaç duyulmaktadır.

Bu makale, ilk olarak Albert La Spada tarafından The Konuşma'da yayınlandı. Orijinal makaleyi buradan okuyun.