İnsan Genom Projesinin Çekirdeğinde Büyük Bir Sorun Var

1990'lı yıllarda başlayan İnsan Genom Projesi, Homo sapiens 'Türümüzün DNA'sının tamamını belirlemeye yönelik başarılı girişim.' Dünyanın dört bir yanındaki genetik araştırma ve genetik test hizmetleri için çok önemli olan cilalı bir insan DNA koleksiyonu olan insan referans genomunu üretti. Bilim topluluğundaki gibi ayrılmaz bir şekilde, Johns Hopkins Üniversitesi'nden iki araştırmacı referans genomun bir ya da iki parçanın eksik olduğunu keşfettiler - kesin olarak, 296.485.284 baz DNA çifti.

Referans genom, karşılaştırma için temel olarak kullanılan insan genetik materyalinin temel bir haritasıdır. Kendi DNA'mızı sağlık, aile öyküsü ve gelecekteki hastalık riskini anlamak için sıraladığımızda, sırayı küçük parçalara bölüştürür ve farklı genetik alanları araştırırız. Bununla ilgili temel problem, bilim adamları son bir makalede yazdılar. Doğa Genetiği Referans genomun büyük ölçüde tek bir kişiye dayanmasıdır. Günümüzde yaşayan 7,7 milyar insan arasındaki sayısız genetik farklılık göz önüne alındığında, bu kesinlikle ideal değildir.

Bilgisayar bilimi ve biyoistatistik profesörü Steven Salzberg, Ph.D. ve Rachel Sherman, Ph.D. Aday, bu tek referans genomun insan genetiğinin çeşitliliğini yakalamadığını ortaya koymaktadır. Bazı popülasyonlar, ekledikleri, farklı çok fazla bu referans genomundan. Davalarını yapmak için, yirmi farklı ülkeden 910 kişinin genomuna atıfta bulunuyorlar, hepsi pan-Afrika kökenli.

Bu bireylerin DNA'sında, ekip “referans” genomumuzda bulunmayan ortak 300 milyon DNA parçası buldu. Bu kadar malzemeyi göz ardı edersek, Salzberg, kaçınılmaz olarak belirli toplumların sağlığı ve tarihiyle ilgili önemli görüşleri kaçırdığımızı söylüyor. Onlar da insandır, bu yüzden “insan” referans genomunda temsil edilmemeleri gerekir mi?

Salzberg, “Bu bölgeler genetik camia için esasen görünmez, bu bölgeleri içeren bir referans genomu elde edene kadar” dedi. Ters.

Referans Genomuyla İlgili Sorun.

Yıllar boyunca, referans genomunu sürekli olarak inceledik. Ancak son analizler neredeyse yüzde yetmiş materyalinin içeriği, sadece RPCI-11 olarak adlandırılan tek bir Afrikalı-Amerikalı bireyden toplanmış, Salzburg'u açıklıyor.

Bu, bilim adamları dünyanın dört bir yanından farklı popülasyonlar arasındaki farkları belirlemek için genetik analiz yaptıkları zaman, çoğu zaman, bu genomları çoğu zaman bir kişiden genetik materyalle karşılaştırdıkları anlamına gelir. Sherman, bu sık sık bu referanstan çok farklı olabilecek materyalleri görmezden gelmemize neden olduğunu söylüyor. Onlara “eksik parçalar” diyor.

Sherman, “İşleri sıraya koyduğunuzda, sıraya girmeyen parçalar olacak çünkü referans genomundan hiçbir şey eşleştiremeyecek kadar farklılar.” Diyor Sherman. “Öyleyse, gerçekten ilgili olmayan ya da gerçekten değmeye değmeyecek şekilde sıralanmayan tüm şeyleri görmezden gelirsiniz, belki bunlar aslında en çok ilgi çeken parçalardır, çünkü bunlar referans genomundan en farklıdır.”

Çalışmada, Sherman ve Salzberg, bu “farklı” materyalin (yaklaşık 1000 baz çifti uzunluğunda) büyük parçalarını aldı ve sadece sıralama hatalarının yanlışlıkla dizelerini temsil edip etmediklerini veya keşfedilmemiş insan DNA'sı hakkında gerçekten yararlı bilgiler elde edip etmediklerini belirlemeye çalıştı.

Ekip, bu “yeni” DNA'nın, ikinci bir geçişi garanti altına almak için yeterince kaliteli olduğu, ancak insan vücudundaki öneminin henüz ne olabileceğini bilmediği sonucuna vardı.

Sonuçları nelerdir?

Sherman, şimdiye kadar, referans genomunda temsil edilmeyen DNA’yı göz ardı ederek ne kaçırdığımızı gerçekten bilmediğimizi söylüyor. Ama bir bakarsak orada ne bulabileceğimizi kim bilebilir?

Salzberg, her hücrede normal 23 yerine 24 fazladan bir kromozomu olan kurgusal bir popülasyon hayal ettiğimizi söylüyor. Bu popülasyondaki ekstra kromozomdaki hiçbir şey referans genomu ile aynı hizada olamaz. Belki de, gizli kromozomun bir yerinde kurgusal popülasyonun belli bir hastalık geliştirme eğiliminde olmasının ve dünyanın geri kalanının neden olmadığının nedeni olduğunu söylüyor. Ancak karşılaştırmak için doğru referansımız olmadığından, orada olduğunu asla bilemeyiz.

İnsan Genomu Projesi için bağış getiren orijinal reklam (Buffalo News, 3/23/1997), reklamı veren h / t Pieter de Jong, pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu

- Jay Shendure (@JShendure) 28 Ekim 2017

Salzberg, “Arada bir kromozomda sorun çıkaran mutasyonlar olsaydı, bunları asla inceleyemezdiniz” diyor. “Yalnızca bu referans genomuna güvendiyseniz, onları gözlemleyemezsiniz.”

Açık olalım: Bu araştırma, keşfedilmemiş bazı kromozomlar için kanıt sağlamıyor. Ancak, tüm türümüzün DNA'sındaki analizlerimizin temelini oluşturan RPCI-11 adında bir kişiden tek bir referans genomu kullandığımızda muhtemelen çok şey kaçırdığımızı gösteriyor.

Nasıl Düzeltebiliriz?

Ekip, tek bir evrensel referans genomu için çabalamak yerine, bir Demet Referans genomların - belki de her ilgi popülasyonu için bir tane.

Sherman, “Bu bulgu ile burada neyi savunacağımız, her popülasyon için referans genomları inşa etmemiz gerektiği” diyor. “Bu popülasyondaki referansta bu kadar DNA eksikse, modelin değişmesi gerekir.”

Bazı ülkeler en azından kendi referans genlerini yaratma girişiminde bulundular. Örneğin Danimarka, gerçek bir “Danimarkalı” referans genomu oluşturma çabasıyla 150 Danimarkalıdan genetik materyal derlemektedir. 2016 yılında bir makale Doğa Koreli bireyler için referans derlemeye yönelik bir girişimi açıklamakla birlikte, bu makalede sadece tek bir kişi üzerinde yapılan araştırmalar açıklanmaktadır. Ancak, 1000 Genom Projesi gibi diğer projeler de bu süreci başlatmaya çalışıyor, ancak GRCh38 olarak bilinen mevcut sürüm gibi cilalanmış bir referans materyali oluşturmak için çok çalışmak gerekiyor.

“Bir referans genomu oluşturmak için gidip başka bir popülasyondan başka birini sıralamaktan daha fazlasını yapmanız gerekiyor” diye ekliyor. “Biraz daha yapmalısın.”

Araştırmacılar, daha fazla referans genine ihtiyacımız olduğunun farkında değil. Salzberg şu ana kadar onlardan daha fazla olacağını ve en azından standart referans genleri olarak yaygın şekilde kabul edileceğini umuyor. Belge, bu girişimlerden hiçbirinin aynı statüye ulaşmadığını ve Danimarka projesinin hedefi olmasına rağmen GRCh38 ile aynı seviyede olmadığını söylüyor.

İlerlemek için Sherman ve Salzberg, bu projenin başlamasını, bir ila iki yıl içinde piyasaya sürmeyi umdukları birkaç ek genom inşa ederek kendileri üstleniyorlar. İnsanların ne kadar “farklı” olduklarına bakmadan genetik materyalleri hakkında daha fazla bilgi edinmelerine yardımcı olmak için bir referans genomları kütüphanesi oluşturmaya başlamak istiyorlar.

“Gerçekten ihtiyacımız olan yüzlerce referans genomu” diye ekliyor. “Bu bir gün olacak”